A principios de septiembre de 1519 los expedicionarios, encabezados por Hernán Cortés y guiados por sus amigos de Cempoala y otras poblaciones aliadas, entraron al territorio bajo el dominio de los 4 señoríos, o altépetl de Tlaxcala.

De inmediato fueron atacados y se enfrentaron a una denodada resistencia militar en una guerra que duró casi dos semanas. Las constantes ofensivas tlaxcaltecas terminaron por desgastar a los españoles y colocarlos al borde de la derrota y la muerte. Por su parte, los expedicionarios realizaron continuas incursiones en contra poblados aledaños, en que mataron y tomaron prisioneros civiles, quemaron casas y sembraron el terror, 

Los cruentos combates fueron acompañados por continuos intercambios diplomáticos entre los bandos. Desde el primer día, por ejemplo, los tlaxcaltecas llevaron comida y bastimentos en abundancia para los expedicionarios y los mantuvieron alimentados a lo largo de toda la guerra. También atribuyeron los ataques a "comunidades" de otomíes que no los obedecían.

Esta estrategia doble obedecía al objetivo principal de los gobernantes tlaxcaltecas, medir las fuerzas militares de los expedicionarios con las suyas. Así podrían decidir si valía la pena confrontarlos para mantener la preciada independencia de Tlaxcala, o aliarse a ellos. 

En la primera semana de enfrentamientos, sin embargo, el desenlace no era claro y las hostilidades escalaron por ambos lados. Por ello podemos decir que hubo una verdadera guerra entre español y tlaxcaltecas.