La ciudad de México-Tenochtitlan capituló el 13 de agosto de 1521. Del largo y cruento sitio dio cuenta Hernán Cortés en su Tercera Relación, fechada en Coyoacán el 15 de mayo de 1522, la cual fue publicada en Sevilla por  Jacobo Cronberger el 30 de marzo de 1523 y difundida rápidamente por Europa. Carlos V se encontraba en sus dominios castellanos desde septiembre de 1522, por lo que la recepción de las noticias de la victoria del ejército indo-crastellano se recibieron en un momento de afirmación del poder imperial tanto en los reinos peninsulares como en el complejo marco de la política europea.

            En efecto, el 23 de abril de 1521 el condestable de Castilla, Íñigo Fernández de Velasco y Mendoza, había derrotado al movimiento comunero en la batalla de Villalar,  y sus líderes, Juan de Padilla, Juan Bravo y Francisco Maldonado fueron apresados y ajusticiados. Con el fin de apaciguar el malestar en Castilla, se celebraron cortes en la ciudad de Valladolid a lo largo de julio y agosto de 1523, las cuales fueron precedidas por el Gran Canciller, Mercurino Gattinara. Las cortes, con representación de 17 ciudades, elevaron al emperador una serie de peticiones para reducir las cargas fiscales y, sobre todo, fomentar el desarrollo de la economía interna y evitar la sangría monetaria hacia el exterior.

            La derrota de los comuneros castellanos significó también la derrota del movimiento de las germanías (del vocablo valenciano germà, “hermano”, con el que se hacía referencia a los miembros de los gremios) en el reino de Valencia, una revuelta popular en contra de la nobleza local iniciada en  1520 y que en un primer momento había hecho huir de la capital del reino al virrey don Diego Hurtado de Mendoza. La reagrupación de los ejércitos reales permitió la entrada de nuevo en la ciudad de Valencia a principios de marzo de 1522, lo que posibilitó que la revuelta -que se había extendido hasta las islas Baleares- fuese sofocada completamente en marzo del año siguiente. El emperador designó a Germana de Foix (1488-1536) -la segunda consorte del rey Fernando el Católico- como regente de Valencia. 

            Estos dos éxitos militares y la reunión de las Cortes de Valladolid permitieron a Carlos V afianzarse en el trono por medio de la reorganización de la monarquía con base en un sistema de contra pesos en el que los cuerpos colegiados -Cortes, Consejos- tenían un papel destacado. Ello es lo que explica, por ejemplo, que en 1524 se constituyera el Consejo de Indias  y, dos años después, el Consejo de Estado. Estos cuerpos colegiados se sumaban a los ya existentes, como la Chancillería -encargada de impartir justicia y con sede en Valladolid- el Tribunal de Cuentas o el Consejo de la Suprema Inquisición, encargada de velar por la ortodoxia en los dominios hispanos del emperador.

            En el ámbito Europeo, los meses posteriores a la conquista de Tenochtitlan estuvieron marcados por los éxitos militares y diplomáticos del emperador. El conflicto más importante de aquellos años fue sin duda el que sostuvo con el rey de Francia Francisco I, quien reclamaba para sí el Ducado de Milán, territorio que conformaba parte de la herencia paterna de Carlos. La guerra se saldó con la derrota y captura del soberano francés en la batalla de Pavía, ocurrida el 24 de febrero -día del nacimiento del emperador- de 1525. Francisco I fue conducido a la península Ibérica y fue retenido como prisionero en el alcázar de Madrid hasta enero de 1526. El día 14 de dicho mes, el monarca galo firmó el Tratado de Madrid por medio del cual renunciaba a sus pretensiones territoriales sobre los dominios imperiales. La batalla de Pavía fue una de las más sonadas de le época tanto por el número de soldados y nacionalidades que en ella se vieron involucrados -castellanos, alemanes, flamencos, borgoñones y franceses- como por la importancia que tuvieron la artillería, las armas de fuego y la capacidad militar de los Tercios.

            La paz en Europa, sin embargo, duró poco, pues el monarca francés desconoció el Tratado de Madrid y firmó una alianza con el papa Clemente VII -temeroso de la condición hegemónica de Carlos I- a la que se sumaron Milán, Venecia y Florencia. Las hostilidades en territorio italiano entre los ejércitos imperiales y los miembro de la Liga de Cognac se desataron en la primavera de 1527 de tal suerte que, tras atacar distintas poblaciones del norte de Italia, el 6 de mayo los ejércitos imperiales asaltaron Roma y saquearon la ciudad . El Papa logró escapar al castillo de Sant Angelo, aunque la ciudad y sus habitantes fueron presa de la voracidad y la violencia por parte de los soldados imperiales. Finalmente, Clemente VII tuvo que rendirse el 6 de junio pagando un alto precio por su rescate.

El conocido como Sacco di Roma -no obstante la desolación generada de la que se hicieron eco numerosos pintores, literatos e historiadores- y la subsecuente firma de la Paz de Cambrai, contribuyeron a afirmar la posición hegemónica de Carlos I, a limitar las pretensiones de Francia y a que el emperador pudiera dedicar sus energías a combatir la Reforma protestante en sus dominios alemanes, a organizar la defensa de Viena (septiembre de 1532) frente a los turcos y a llevar adelante dos incursiones en el norte de África (Túnez, 1535; Argel, 1541) con el fin de detener el avance del poder otomano por el Mediterráneo Occidental. No sobra decir que Hernán Cortés y su hijo Martín Cortés lucharon al lado del emperador en la campaña de Argel, la cual se saldó a la postre con la derrota de las huestes cristianas.